Programm 7. Rare Disease Symposium 2023
Auf Einladung der Eva Luise und Horst Köhler Stiftung kamen am 9. und 10. Juni 2023 rund 150 Teilnehmende zum 7. Rare Disease Symposium in Berlin zusammen, um gemeinsam Möglichkeiten und Grenzen der Prävention im Bereich der Seltenen Erkrankungen aus medizinischer, ethischer und gesellschaftlicher Perspektive zu beleuchten.
Ein wichtiges Thema, wie Eva Luise Köhler im eröffnenden Grußwort unterstrich: Denn eine zeitnahe korrekte Diagnose sei Voraussetzung für den Zugang zu spezialisierten Fachleuten, zielgerichteten Therapien und nicht zuletzt dafür, die Situation und das Leben mit der Erkrankung annehmen zu können. Sie verwies auf neue Methoden und innovative Verfahren, die mit großer Dynamik ungeahnte Handlungsspielräume öffnen – und zugleich wichtige und grundlegende Fragen aufwerfen: Fragen der Notwendigkeit einer Begrenzung des Machbaren, der Kontrollierbarkeit von Konsequenzen. Fragen, die unsere Gesellschaft als Ganzes betreffen.
Diese Diskussion müsse breit geführt werden, so Eva Luise Köhler, und viele Perspektiven sowie unterschiedliche Blickwinkel einbeziehen. Vor diesem Hintergrund sei es besonders wertvoll, dass auch bei diesem Rare Disease Symposium wieder das große Spektrum der „Gemeinschaft der Seltenen“ aus vielen verschiedenen Fachrichtungen zusammenkomme – von der Pädiatrie über die Versorgungsforschung, molekulare Genetik, Systembiologie, Psychologie oder Medizininformatik bis hin zu den Patientenorganisationen. „Sie bringen die wertvolle Sichtweise derer ein, um die es uns allen geht: Menschen mit Seltenen Erkrankungen“, erklärte Eva Luise Köhler, die auch Schirmherrin der Allianz Chronischer Seltener Erkrankungen, ACHSE, ist. Herzlichen Dank richtete sie an die Familie Storz und das Team für die Gastfreundschaft in den Räumen des Berliner Besucher- und Schulungszentrums sowie an die Firmen Pfizer, Takeda, Sanofi, PTC, Chiesi und Alexion für die finanzielle Unterstützung des Symposiums.
Präventive Versorgung der Zukunft – in Sozialräumen denken, Sozial- und Gesundheitssystem verbinden
Den Auftakt zur anschließenden Vortragsreihe machte Prof. Dr. Freia De Bock. Die Professorin für Versorgungsforschung im Kindes- und Jugendalter mit Schwerpunkt Kinderschutz an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf forscht an der Schnittstelle zwischen Versorgungsforschung und Public Health. Nähere man sich dem Thema Prävention aus einer übergeordneten Perspektive, ließen sich umfassende Verbesserungen durch technischen Fortschritt und Optimierung in der Zusammenarbeit vor allem im Bereich der Diagnostik erkennen, so Prof. De Bock.
Deutliches Potential für Verbesserungen sieht sie hingegen im Bereich der tertiären Prävention, dem Umgang mit Krankheiten nach der Diagnose. So blieben wissenschaftlichen Erhebungen zufolge 75% der diagnostizierten Patientinnen und Patienten ohne koordiniertes Disease Management, gut die Hälfte klage über fehlende Information zum Leben mit der Seltenen Erkrankung und ein Drittel fühle sich in der gesellschaftlichen Teilhabe diskriminiert. Um hier Verbesserungen für die Betroffenen zu erreichen, müssten Sozial- und Gesundheitssystem zu einem systemübergreifenden Versorgungssystem mit Integration von Sozialfürsorge, Bildungs- und Erwerbsarbeitssystem verbunden werden. Dabei sei es wichtig, präventive Leistungen aus zwei Perspektiven zu betrachten und neben der Patient:innen- auch die sozialräumliche Perspektive einzubeziehen.
Als Beispiel für ein solches Vorgehen skizzierte sie das aus Großbritannien stammende Konzept des „social prescribing“, das medizinische Behandlungen mit Verordnungen für soziale Kontakte und Aktivitäten ergänzt und den Aspekt der Teilhabe in die Versorgung integriert. Das systemübergreifende Verständnis von Prävention erfordere auch neue sektorenübergreifende Finanzierungsmodelle, erklärte Professorin De Bock. An die StelIe der ICD-Kodierung („International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems”) müsse die fach- und länderübergreifende WHO-Klassifikation ICF (International Classification of Functioning, Disability and Health) treten. Diese ist nicht primär defizitorientiert, sondern klassifiziert Komponenten von Gesundheit. Prof. De Bock sieht in der ressourcenorientierten Perspektive großes Potential, vor allem, wenn neben technischen Innovationen immer auch soziale Innovationen mitgedacht werden.
Forschung zu Prävention ermöglicht Leben und Lebensqualität für Menschen mit Seltenen Erkrankungen
Im Anschluss richtete Prof. Dr. Annette Grüters-Kieslich, Vorstandsvorsitzende der Eva Luise und Horst Köhler Stiftung, den Blick konkret auf den Bereich der Seltenen Erkrankungen. In ihrem Vortrag nahm sie zunächst eine Begriffsbestimmung vor und erläuterte drei Arten von Prävention: Primäre Prävention, die auf die Verhinderung von Krankheiten zielt, Sekundäre Prävention, die auf die Früherkennung gerichtet ist und Tertiäre Prävention, die Milderung von Krankheitsfolgen zum Ziel hat.
Im Bereich der Seltenen Erkrankungen sieht Prof. Dr. Grüters-Kieslich den Gedanken der Prävention eng an die Früherkennung von Erkrankungen geknüpft. Anhand der Seltenen Erkrankungen Mukoviszidose, POMC, einer genetischen Form der Adipositas und der Kinderdemenz NCL erläuterte sie Beispiele erfolgreicher sekundärer Prävention und benannte zugleich Herausforderungen, die dringend angegangen werden müssen. Noch immer würden die „Mühlen unendlich langsam mahlen“ und Zeit in Anspruch nehmen, die die Patientinnen und Patienten nicht hätten, mahnte die Kinderärztin.
Als notwendige Rahmenbedingungen für erfolgreiche Prävention im Bereich der Seltenen Erkrankungen betrachtet Prof. Dr. Grüters-Kieslich engagierte Forschung, Kooperationen mit Förderinstitutionen und Betroffenen, medizinische Register, strukturierte Therapieentwicklung in Partnerschaft mit der Industrie, eine kontinuierliche Prüfung der Parameter des Neugeborenenscreenings aufgrund neuer Therapieentwicklungen sowie zivilgesellschaftliches Engagement. Mit dem Ziel einer Beschleunigung der Prozesse sollte das Nationale Aktionsbündnis NAMSE einen nationalen Aktionsplan und eine Roadmap der Früherkennung entwickeln sowie eine Therapieallianz auf den Weg bringen, so der Vorschlag der Stiftungsvorsitzenden.
Die (Erfolgs)geschichte des Neugeborenenscreenings
erläuterte im nächsten Vortrag Prof. Dr. Georg Hoffmann, Ärztlicher Direktor der Klinik für Kinderheilkunde am Universitätsklinikum Heidelberg, vom Moderator Prof. Dr. Reinhard Berner als “Mister Neugeborenenscreening“ begrüßt. Professor Hoffmann stellte das erweiterte Neugeborenenscreening als die weltweit erfolgreichste Maßnahme zur Sekundärprävention gesundheitlicher Beeinträchtigungen vor und umriss die 1966 mit dem Guthrie Test beginnende Geschichte des Screenings.
Aktuell umfasst das Screeningpanel in Deutschland 13 Stoffwechselstörungen, zwei Endokrinopathien, seit 2016 die Cystische Fibrose, seit 2019 schwere kombinierte Immundefekte (SCID) sowie seit 2021 die Sichelzellerkrankung und die Spinale Muskelatrophie. Professor Hoffmann führte aus, dass durch die Untersuchungen jedes Jahr mehrere 100 Kinder vor schweren Entwicklungsstörungen, zumeist bleibender geistiger Behinderung, oft sogar vor dem Tod bewahrt werden. Dass über 99 Prozent der Eltern auf freiwilliger Basis in die Untersuchungen einwilligen, wertet er als „ein hohes Gut“. Auf diese Weise konnten in Deutschland bisher rund 35 Millionen Kinder untersucht und rund 15.000 frühzeitig diagnostiziert werden. Professor Hoffmann verwies auf Untersuchungen des Universitätsklinikums Heidelberg zur Langzeitentwicklung, die beeindruckend deutlich belegen, dass das erweiterte Neugeborenenscreening bei fast allen Kindern mit einer der erfassten Zielkrankheiten eine präsymptomatische Diagnosestellung, eine frühe Einleitung der Behandlung und dann eine überwiegend normale körperliche und geistige Entwicklung ermöglicht.
Innerhalb der Seltenen Erkrankungen sind die mehr als 600 genetisch bedingten angeborenen Stoffwechselerkrankungen von besonderer Relevanz. Für sie wurden die Möglichkeiten einer raschen und eindeutigen Diagnostik und vor allem erfolgreichen Behandlung in einem noch vor wenigen Jahren nicht vorhersehbaren Umfang verbessert. Als Voraussetzung für ein effektives Neugeborenenscreening nannte Professor Hoffmann einen klar strukturierten Ablauf des Screeningprozesses mit korrekter Durchführung von Aufklärung, Probenentnahme, Probenversand, Befundmitteilung und, falls erforderlich, zeitnaher Einleitung weiterer Diagnostik und Therapie. Da sich einige Zielkrankheiten klinisch bereits sehr früh manifestieren können, wurde der Zeitraum für die Blutentnahme auf die 36.–72. Lebensstunde gelegt.
Als Herausforderung sieht Professor Hoffmann den Aspekt des Trackings: Die Nachverfolgung sei in Deutschland noch eine Art Flickenteppich, was eine zeitnahe Behandlung der betroffenen Kinder gefährden könne. Hier seien bessere Programmstrukturen erforderlich. Sorge bereitet ihm auch der Blick auf die internationale Situation: Von 140.000.000 Neugeborenen weltweit hatten im Jahr 2020 lediglich 28% Zugang zu einem organisierten Neugborenenscreening. Rasante Fortschritte, vor allem der modernsten genetischen und metabolischen Diagnostik sowie spezifischer ursächlicher Behandlungen, legen nahe, dass das Screening rasch erweitert werden sollte.
Fr1da – Typ 1 Diabetes früh erkennen und früh gut behandeln
Einen weiteren erfolgreichen Screening-Ansatz erläuterte anschließend Prof. Dr. Anette-Gabriele Ziegler, Direktorin des Instituts für Diabetesforschung am Helmholtz Zentrum München. Sie stellte die Fr1da-Studie vor, die seit 2015 vom Helmholtz Zentrum München in Kooperation mit dem Berufsverband der Kinder- und Jugendärzte e. V. (Landesverband Bayern) und dem PaedNetz Bayern e. V. durchgeführt wird.
Ziel dieser weltweit ersten bevölkerungsweiten Früherkennungsuntersuchung für Typ-1-Diabetes bei Kindern ist es, autoimmun bedingten Typ-1-Diabetes bereits in einem präklinischen Frühstadium zu diagnostizieren. Dies ermöglicht die Betreuung der betroffenen Kinder und Familien in einem Schulungs- und Vorsorgeprogramm und eine frühzeitige optimale Behandlung. Mittlerweile beteiligen sich mehr als 600 Ärztinnen und Ärzte an dem Projekt, das zwischenzeitlich auf die Bundesländer Niedersachsen, Hamburg und Sachsen ausgeweitet wurde. Bereits über 176 900 Kinder zwischen zwei und zehn Jahren wurden getestet (Prävalenz 0,3). Darüber hinaus werden anhand von großen Kohortenstudien Entstehung und Progression der der Erkrankung zugrundeliegenden Inselautoimmunität genauer charakterisiert. Für die verschiedenen Stadien der Typ-1-Diabetes-Pathogenese werden spezifische Autoantikörperprofile und -charakteristika definiert und untersucht. Weil nahe Angehörige von Menschen mit Typ-1-Diabetes selbst ein deutlich erhöhtes Risiko haben, an der Stoffwechselstörung zu erkranken, wird im Rahmen des Projekts auch Verwandten von betroffenen Kindern deutschlandweit eine kostenlose Untersuchung auf das Frühstadium der Erkrankung angeboten.
Gesicherte Erfolgsgeschichte: das Screening auf angeborene Hypothyreose
Anschließend rückte Dr. Oliver Blankenstein, Leiter des Neugeborenenscreenings an der Charité Universitätsmedizin Berlin. die Hypothyreose in den Fokus. Die angeborene Unterfunktion der Schilddrüse führt unbehandelt zu schweren Störungen in der körperlichen und geistigen Entwicklung (Kretinismus). Bekommen die Kinder jedoch frühzeitig Schilddrüsenhormone, entwickeln sie sich in den allermeisten Fällen völlig normal, auch die Intelligenzentwicklung ist dann nicht eingeschränkt. Bei zu spät beginnender Therapie können die bis zu diesem Zeitpunkt aufgetretenen Behinderungen jedoch nicht mehr rückgängig gemacht werden.
Dr. Blankenstein erläuterte, dass (West) Berlin im Jahr 1978 als erstes Bundesland ein Hypothyreose-Screening angeboten hat und dankte Prof. Dr. Annette Grüters-Kieslich, die damals gemeinsam mit Prof. Dr. Hans Helge maßgeblich zu diesem wichtigen Schritt beigetragen hat. Bis zum Jahr 2020 wurden etwa 10,79 Millionen Kinder (719.000/Jahr) deutschlandweit gescreent. Bei 3.116 wurde die Diagnose Hypothyreose gestellt, was einer Inzidenz von 1:3463 entspricht. Das Ziel, das Auftreten von geistiger Behinderung durch Hypothyreose zu verhindern, wurde mit überschaubarem Aufwand klar erreicht – eine wirkliche Erfolgsgeschichte.
Dennoch warnt Dr. Blankenstein davor, „satt vom eigenen Erfolg“ zu sein und sieht Anpassungsbedarf hinsichtlich der Weiterentwicklung des Screening-Settings. Derzeit gebe es weder eine zentrale Steuerung noch Möglichkeiten zur Nachverfolgung. Re-Screenings seien aber beispielsweise für Frühgeborene, die im Verlauf eine Hypothyreose entwickeln können, wichtig. Ohne Anpassungen an die sich weiter entwickelnde Medizin sieht er zudem die Gefahr eines Übergangs von „underdiagnosed“ hin zu „overtreated“. Denn durch den großen medizinischen Fortschritt der letzten Jahre werden auch Auffälligkeiten früh diagnostiziert, die vielleicht keine Beschwerden auslösen würden. Für Patientinnen und Patienten kann dies psychisch belastend sein und überflüssige Behandlungen nach sich ziehen. Auch eine sehr erfolgreiche Maßnahme brauche Evaluation und Adaption, betonte Dr. Blankenstein abschließend.
Erfolgsgeschichte im Werden: Screening auf Sichelzellkrankheit
Um eine Neuaufnahme in den Screeningkatalog ging es im folgenden Vortrag: Dr. Stephan Lobitz, Chefarzt der Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie am Gemeinschaftsklinikum Mittelrhein in Koblenz. Die Sichelzellkrankheit ist eine erbliche Erkrankung der roten Blutkörperchen (Erythrozyten), die sich auf den ganzen Körper auswirken, starke Schmerzen auslösen und durch Schädigungen der Milz lebensbedrohliche Infektionen auslösen kann. Weltweit sterben jährlich etwa 250.000 Kinder an der Erbkrankheit, die überwiegend im Mittelmeerraum, Zentralafrika und den arabischen Ländern auftritt.
In Deutschland nimmt die Inzidenz durch Einwanderung stetig aus zu. Frühes Erkennen und Behandeln kann das Sterblichkeitsrisiko um bis zu 90 Prozent senken, betroffene Kinder wurden in der Vergangenheit jedoch oft zu spät identifiziert, erklärte Lobitz. Die Diagnose ist durch einen Bluttest relativ einfach möglich, allerdings wurden dazu Geräte eingesetzt, mit denen viele deutsche Labore nicht arbeiten. Mit dem Nachweis, dass die Krankheit auch mit einem in Deutschland genutzten Standard-Analyseverfahren, der Tandemmassenspektronomie, diagnostiziert wird, hat Dr. Lobitz maßgeblich dazu beigetragen, dass die Untersuchung auf die Sichelzellerkrankung zum 1. Oktober 2021 in das reguläre Neugeborenenscreening in Deutschland aufgenommen wurde. 2015 erhielt er für diese Arbeit den Eva Luise Köhler Anerkennungspreis den er selbst als „Booster“ für das Projekt und den Prozess bewertet.
Nach anderthalb Jahren Screening zieht der Hämatologe ein positives Fazit: Mit rund 140 bis 150 entdeckten Neuerkrankungen pro Jahr liege man am oberen Ende des Erwarteten, ein Großteil der Patientinnen und Patienten komme offensichtlich in den Kliniken an, so Dr. Lobitz. Dank der Kombination aus frühem Erkennen und Penicillingabe liegt die Überlebenswahrscheinlichkeit der Kinder nun bei fast hundert Prozent.
The Future of Newbornscreening is starting now
Nach der Mittagspause, die zum persönlichen Austausch genutzt wurde, begrüßte Prof. Dr. Grüters-Kieslich mit Professor Stephen Kingsmore, President/CEO of Rady Children‘s Institute for Genomic Medicine in San Diego/ USA den ersten internationalen Referenten und einen „Pionier des genetischen Screenings“. Stephen Kingsmore stellte in seinem Vortrag das Projekt „BeginNGS“ vor, bei dem die Ganzgenomsequenzierung (WGS) als Screening-Instrument für Neugeborene eingesetzt wird, um genetische Erkrankungen zu erkennen, bevor die Kinder krank werden.
Professor Kingsmore betonte, dass die Behandlung von Patienten mit seltenen Krankheiten ein globales Problem sei, das von integrierten Gesundheitssystemen angegangen werden müsse. Die bisherige diagnostische Odyssee, in der Patientinnen und Patienten im Schnitt sieben Ärzte aufsuchen und erst nach fünf Jahren eine Diagnose erhalten, hält er in der heutigen Zeit schlichtweg für nicht mehr akzeptabel. Enorme technologische Fortschritte bei der Sequenzierung des gesamten Genoms hätten es möglich gemacht, die Testergebnisse innerhalb weniger Tage und zu geringeren Kosten zu erhalten – für Stephen Kingsmore der Beginn einer neuen Ära, die für viele Krankheiten Lösungen bringen wird.
Das Projekt BeginNGS sieht vor, dass zum Zeitpunkt der Geburt Blutproben der Kinder entnommen und im Labor mit Ganzgenomsequenzierung untersucht werden. Die Genomanalyse und -interpretation soll perspektivisch für rund 700 früh einsetzende, behandelbare Erkrankungen durchgeführt werden. Phase-1-Studien ergaben eine falsch-positive Rate von lediglich 3/1.000 und eine Sensitivität von 91 % für 412 Krankheiten, so Professor Kingsmore. Wird ein positives Screening-Ergebnis festgestellt, erhält der behandelnde Arzt Zugang zu Ressourcen für die medizinische Behandlung und verfügbare Interventionen. Anschließend werden sie mit der Familie die nächsten Schritte besprechen. Zugelassene und zertifizierte genetische Berater stehen für Beratungen zur Verfügung. Am BeginNGS Konsortium sind aktuell Partner in den USA und im Ausland beteiligt: Kliniken, Pharma- und Technologieunternehmen – allerdings nicht aus Deutschland. Ein Zustand den Stephen Kingsmore gerne ändern würde: „We need to fix that, don’t we?“
Für Stephen Kingsmore ist der Screening-Prozess weit mehr als nur der Test: BeginNGS verstehe sich als digitales Gesundheitssystem für Familien mit genetischen Erkrankungen und ihre Gesundheitsdienstleister. Es beginnt bei der Geburt und erstreckt sich über die gesamte Lebensspanne. Die Akzeptanz der Eltern und der Gesellschaft sei entscheidend für den Erfolg. Kingsmore ist überzeugt, dass es angesichts neuer Gentherapien und Medikamenten für seltene Krankheiten jetzt an der Zeit ist, die diagnostische und therapeutische Odyssee für alle Kinder mit behandelbaren genetischen Krankheiten zu beenden. Alle seien eingeladen, an diesem Ziel mitzuarbeiten: „This ist the future, it is exciting!“
Genetic Screening in Israel
Im Anschluss gab Ohad Birk, Professor für Humangenetik und Leiter des israelischen Nationalen Forschungszentrum für seltene Krankheiten an der Ben-Gurion-Universität, einen Überblick über die Screening-Aktivitäten in Israel. Dort sind genetische Untersuchungen und Tests weit verbreitet, Forschende nutzen Patientendaten zu Symptomen, Diagnosen und Krankheitsverläufen bereits im großen Stil, um Therapien zu spezifizieren und das Gesundheitssystem zu optimieren.
Professor Birk beschrieb die besondere komplexe ethnische und religiöse Zusammensetzung der israelischen Gesellschaft, in deren verschiedenen ethnischen Populationen zahlreiche Gründermutationen erkannt werden konnten, oft bis hinunter auf die Ebene bestimmter Dörfer oder Stämme. Er erläuterte, dass Endogamie und Blutsverwandtschaft in einigen Gemeinschaften zu einer hohen Rate an meist autosomal rezessiven Krankheiten führen. Dies bietet die Möglichkeit, in vielen Fällen Gendefekte zu erforschen und aufzuklären. Mit seinem Team entschlüsselte Professor Birk die molekulare Grundlage und den Mechanismus von mehr als 50 Erbkrankheiten, darunter einige der häufigsten schweren Krankheitsbilder bei Arabern und Juden weltweit. Die Ergebnisse ermöglichten weit verbreitete Trägerschaftstests unter den Beduinen Israels, was die Kindersterblichkeitsrate in dieser Gemeinschaft um 30 % sinken ließ. Die Entdeckung der Gene für die beiden häufigsten schweren Erbkrankheiten innerhalb der sephardischen jüdischen Gemeinschaft, die progressive zerebrale Atrophie (PCCA) und PCCA-2, veranlasste die israelische Regierung dazu, die Tests für diese Krankheiten kostenlos anzubieten.
Für Professor Birk liegt die Herausforderung nicht in den genetischen Untersuchungen als solche, sondern in der anschließend erforderlichen Beratung. Die Schlüsselfrage sei, wie die gewonnenen Informationen überbracht und genutzt werden könnten. Mit Blick auf die enormen Fortschritte im Bereich der Genommedizin stellten sich diese Fragen immer drängender, so Birk.
Ist die Gesellschaft bereit für ein genetisch basiertes Neugeborenenscreening?
Um die drängende Frage der Weiterentwicklung des Neugeborenenscreenings ging es in der anschließenden, von Professorin Grüters-Kieslich moderierten, Podiumsdiskussion mit Prof. Dr. Ute Spiekerkötter, Ärztliche Direktorin der Klinik für Allgemeine Kinder- und Jugendmedizin am Universitätsklinikum Freiburg, Prof. Dr. Dr. Christian Dierks, Fachanwalt für Sozial- und Medizinrecht und Facharzt für Allgemeinmedizin, Prof. Dr. Hans-Hilger Ropers, Direktor emeritus Max-Planck-Institut für molekulare Genetik, und Prof. Dr. Markus Zimmermann, Titularprofessor an der Theologischen Fakultät der Universität Fribourg.
Einigkeit bestand in der Runde, dass es Zeit ist, die Grundlagen für ein genetisch basiertes Neugeborenenscreening in Deutschland zu legen, das nach Einschätzung von Professor Ropers „eine neue Dimension“ eröffnet. Professorin Spiekerkötter erinnerte in dem Zusammenhang an die besondere historische Verantwortung Deutschlands, betonte aber auch, dass viele behandelbare Krankheiten nur genetisch identifiziert werden können. Aus ethischer Sicht gelte „Wenn wir therapeutisch etwas tun können, sollten wir dies tun“, erklärte Professor Zimmermann. Kriterium für die Aufnahme von Krankheiten in das Screening Panel müsse die Behandelbarkeit vor Symptombeginn sein. Beispiele dafür könnten angeborene Herzrhythmusstörung (LongQT) mit hoher plötzlicher Mortalität sowie mit schwerer Behinderung einhergehende neurologische Erkrankungen wie die Folat-Transporter Defekte, die neuronale Ceroidlipofuzinose CLN2 oder demnächst die Muskeldystrophie Duchenne sein.
Konsens war, dass gute Aufklärung und ein informiertes Einverständnis der Patientinnen und Patienten unabdingbar seinen, was insbesondere eine offene Kommunikation und individuelle Beratung erfordert. Der Patientenfokus ist auch für Professor Dierks zentral: Er führte eine Entscheidung des Europäischen Gerichtshofes an, nach der vorhandene bessere Therapien den Patientinnen und Patienten zugänglich gemacht werden müssen. Eine große Herausforderung sieht er im Umgang mit der regelrecht explodierenden Menge an Informationen, die die Weiterentwicklung der Testverfahren mit sich bringt. In diesem Zusammenhang sei es wichtig, Kapazitäten in der Aus- und Weiterbildung sowie Netzwerke, die über das Gesundheitswesen hinausgehen, aufzubauen. Auch gesamtgesellschaftlich müsse eine genetische Bildung vermittelt werden.
Angesichts der Komplexität des Themas und vieler zu klärender Fragen sprach sich die Diskussionsrunde dafür aus, aus einer kleinen Gruppe heraus erste Schritte zu definieren und Leitlinien zu erarbeiten. Entscheidend sei, nicht zu viel auf einmal zu wollen und sich so selbst auszubremsen. Oft stehe sich Deutschland selbst in Weg, betonte Professor Dierks. Mit der Erklärung aller Diskussionsteilnehmer, gerne an einer solchen Kommission mitwirken zu wollen, ging die Runde und der erste Symposiumstag zu Ende.
From Exome to Genome and beyond in rare diseases
Den zweiten Tag des 7. Rare Disease Symposiums eröffnete Prof. Dr. Ana Pombo. Die Gruppenleiterin am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) stellte die Forschung ihrer Arbeitsgruppe vor, die das Zusammenspiel zwischen Genregulation und Genomarchitektur untersucht, um die Regeln und Prinzipien der Genomfunktion zu verstehen.
Professorin Pombo beschrieb die dreidimensionale Faltung des Genoms als einen neuen Aspekt der Genregulation, dessen Rolle zunehmend an Relevanz gewinnt. Die Faltung ermöglicht neue Mechanismen, um physische Kontakte zwischen weit entfernten regulatorischen DNA-Sequenzen und Genpromotoren zu steuern und die Genexpression zu aktivieren. Um mehr über diese Mechanismen herauszufinden, hat Ana Pombo gemeinsam mit ihrem Team eine Methode namens „Genome Architecture Mapping“, kurz GAM, entwickelt. Dabei werden Gewebe oder Zellen zuerst eingefroren und anschließend in hauchdünne Scheiben geschnitten, um die winzige DNA-Menge in den Schnitten einzelner Zellkerne sequenzieren zu können. Das Verfahren liefert 3D-Karten des gesamten Genoms und deckt mithilfe statistischer Berechnungen auf, welche Abschnitte des Erbguts innerhalb des Zellkerns räumliche Nähe bevorzugen – wo also die mutmaßlichen Schalter eines ganz bestimmten Gens positioniert sind. Die Biochemikerin sieht in der Methode großes Potenzial, gerade auch für Seltene Erkrankungen. Sie hofft, zunehmend zu verstehen, wie die für die Krankheiten entscheidenden genetischen Variationen mit Veränderungen in der 3D-Genomstruktur zusammenhängen.
genomDE – Aufwind für die Genommedizin in Deutschland
Sebastian C. Semler, Geschäftsführer der Technologie- und Methodenplattform für die vernetzte medizinische Forschung e.V. (TMF e.V.) und Leiter der Koordinationsstelle genomDE, stellte die Nationale Strategie für Genommedizin vor. Diese treibt vom Bundesministerium für Gesundheit gefördert in Form des Projekts genom.de sowie einem Modellvorhaben zur Genomsequenzierung den Aufbau einer bundesweiten Plattform für die medizinische Genomsequenzierung voran.
Sebastian Semler erläuterte, wie ein verbesserter Zugang für Patientinnen und Patienten zu einer passenden klinischen Anwendung einer Genomsequenzierung erreicht und dazu etablierte Strukturen in Forschung und Versorgung bestmöglich zusammengeführt werden sollen. Eine Austauschplattform sei insbesondere auch im Bereich der Seltenen Erkrankungen wichtig, da sich viele genetische Zusammenhänge erst durch den Vergleich individueller Daten mit einem möglichst großen „Datenhorizont“ aus anderen Behandlungsfällen erkennen lassen. Dabei dürften allerdings keine zentralen Datentanker aufgebaut werden, so Semler. Gefragt sei vielmehr die patientennahe und verknüpfbare Erfassung der Daten. Er mahnte, Schubladendenken zu überwinden und Insellösungen zusammenzufassen: „Wir brauchen neue Wege. Forschung und Versorgung lassen sich nicht trennen.“
Prevention and the Role of Medical Systems Biology in Rare Disease
Zellbasierte Medizin hat das Potenzial, Krankheiten zu erkennen und ihnen entgegenzuwirken, lange bevor Symptome sichtbar werden. Diese Überzeugung leitet die Forschung von Prof. Dr. Nikolaus Rajewsky, Gründer und Direktor des „Berlin Institute for Medical Systems Biology“ (BIMSB). Ein Schwerpunkt seiner Forschung sind mikroRNAs, die bei der Steuerung zellulärer Prozesse eine Schlüsselrolle spielen sowie bei der Entstehung von Krankheiten.
Anhand des Beispiels der Herpes induzierten Enzephalitis und der Untersuchung eines Lungentumors zeigte Professor Rajewsky auf, wie es ihm und seinem Team gelingt, zunehmend besser zu verstehen, was in den menschlichen Zellen während einer Erkrankung geschieht. Dazu haben sie Computerprogramme und Technologien entwickelt, mit denen erstmals die Zielgene von mikroRNAs identifiziert und der Einfluss der mikroRNA-Regulation auf die Proteinsynthese beschrieben werden konnte. Dabei bildet die Abschaltung der mikroRNAs-Aktivitäten konkrete Ansatzpunkte für die Entwicklung neuer Medikamente. Um eine Implementierung zellbasierter Medizin voranzutreiben, hat Professor Rajewsky die Gründung des Berlin Cell Hospital angestoßen, das als eine Art Ökosystem für Forschung, Translation und Innovation zur Verbesserung der Ergebnisse für Patientinnen und Patienten etabliert werden und alle Aspekte der zellbasierten Medizin abdecken soll. Eine große Chance gerade auch für den Bereich der Seltenen Erkrankungen.
20 Jahre Nationales Register für angeborene Herzfehler – Standpunkt und Ausblick
Prof. Dr. Felix Berger, Direktor der Klinik für Angeborene Herzfehler an der Charité, stellte das Nationale Register für angeborene Herzfehler vor. Das Kernprojekt des Kompetenznetzes Angeborene Herzfehler, erfasst seit 2003 kontinuierlich Daten zu Krankheitsverlauf, Lebenserwartung, Lebensqualität, Versorgungssituation sowie Bioproben von Patienten und ihren Familienangehörigen.
Die in ihrer Art weltweit einzigartige Forschungsinfrastruktur ermöglicht die Verknüpfung von phänotypischen Daten mit Krankheitsverläufen und Bioproben. Professor Berger erläuterte, dass in Deutschland rund 6.000 Kinder jedes Jahr mit einem Herzfehler geboren werden, wobei die Schwere der Ausprägung und die Inzidenz einzelner Erkrankungen stark variiert. Er hob hervor, dass Dank großer Fortschritte der Kinderkardiologie, Herzchirurgie und Anästhesie heute über 90 Prozent der Patienten das Erwachsenenalter erreichen. In den meisten Fällen seien die Patienten jedoch lebenslang chronisch krank, was eine enge medizinische Begleitung notwendig macht, die auf einer breiten und validen Datenbasis aufsetzt. Eine solche bietet das Nationale Register für angeborene Herzfehler, das mit dem Anspruch Erkennen – Erfassen – Verstehen – Lösen „Forschung für und mit den Patientinnen und Patienten“ ermöglicht. Mittlerweile sind 60.000 Patientinnen und Patienten und ihre Angehörigen in das Register eingebunden, mit ihren Daten- und Probenspenden wird weltweit geforscht. Eine kostbare Grundlage moderner Herzforschung und zugleich ein Role Model für andere Bereiche der Medizin.
Transition als Schlüssel für Eigenverantwortung im Leben mit einer Seltenen Erkrankung
Auch Dr. Nora Matar, Fachärztin für Kinder- und Jugendmedizin am Centrum für Seltene Erkrankungen Ruhr, stellte in ihrem Vortrag die Patientinnen und Patienten in den Fokus. Anhand einer fiktiven Patientengeschichte arbeitete sie die große Bedeutung eines gut vorbereiteten Transfers junger Menschen mit chronischen Seltenen Erkrankungen aus der familienorientierten Kinderheilkunde in die patientenzentrierten weiterversorgenden Abteilungen heraus.
Eine gelingende Transition sei essenziell, um eine Kontinuität der Versorgung sicherzustellen, so Dr. Matar. Dieser komplexe Prozess funktioniert jedoch noch immer nicht zufriedenstellend: Bis zu 40% der jugendlichen Patientinnen und Patienten verlieren in dieser Lebensphase den Anschluss an Spezialversorgung. Um die komplexen Herausforderungen der Transition zu meistern, wurden im Rahmen des Innovationsfonds-Projekts TRANSLATE-NAMSE strukturierte Versorgungspfade etabliert, in deren Rahmen die Situation und das Wissen der Patienten mit Hilfe eines Fragebogens erfasst wird. In der Evaluation wurde deutlich, dass das strukturierte Vorgehen einen starken Rückgang des Beratungsbedarfs zur Folge hatte. „Transition ist aufwendig, aber sie ist wichtig und lohnt sich“, fasste Dr. Nora Matar abschließend zusammen.
Versorgungslücken aus Sicht der Patientinnen und Patienten
Diese Überzeugung teilte Geske Wehr, Vorsitzende der Allianz Chronischer Seltener Erkrankungen ACHSE e.V.. Auch sie sieht im Wechsel von der Pädiatrie in die Erwachsenenmedizin eine besondere Herausforderung und betonte: „Die größte Versorgungslücke sehen wir ab 18 aufwärts.“ Therapien und Hilfsmittel seien im Erwachsenenalter schwieriger und vor allem auch teurer zu bekommen, was gerade junge Erwachsene stark belaste. Zudem stellten eine Vielzahl Seltener Erkrankungen, mit denen Kinderärzt:innen vertraut seien, für die Erwachsenenmediziner noch ‚Kolibris‘ dar. Noch schwieriger sei es, wenn andere, auch häufigere Erkrankungen dazukämen. Ein weiteres Thema, das Geske Wehr am Herzen liegt: „Gesellschaft und Gesundheitssystem sind auf die Versorgung älterer Patientinnen und Patienten mit Seltenen Erkrankungen nicht vorbereitet!“
Problematisch sei zudem, dass die sozialrechtliche Beratung in Deutschland sehr heterogen ausgeprägt sei und der Zugang zu adäquater Versorgung nicht selten vom Zufall abhänge. Mit Blick auf Kinder und Jugendliche sprach sich Geske Wehr für die Etablierung von Schulgesundheitspflegefachkräften aus. Diese spezialisierten Pflegefachpersonen könnten nicht nicht nur das pädagogische Personal, sondern auch insbesondere die Eltern von Kindern und Jugendlichen mit chronischen Erkrankungen entlasten. Zusammenfassend stellte die ACHSE Vorsitzende fest: „Die Forschung ist erfreulicherweise auf einem guten Weg, aber in der Versorgung der Menschen mit Seltenen Erkrankungen bleibt viel zu tun!“
Was können und müssen wir für Seltene Erkrankungen aus der Pandemie lernen?
Die Versorgung von Menschen mit Seltenen Erkrankungen während der Corona-Pandemie beleuchtete anschließend Prof. Dr. Laura Inhestern vom Zentrum für Psychosoziale Medizin am Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf. Finanziert von der Eva Luise und Horst Köhler Stiftung hat sie zwischen April 2022 und Mai 2023 in Kooperation mit ACHSE e.V. das Forschungsprojekt „Retrospektive Analyse der Versorgungssituation und des Lebensalltags von Menschen mit Seltenen Erkrankungen während einer Pandemie“ durchgeführt.
Professorin Inhestern berichtete, dass verstärkt von Ausfällen der medizinischen und ergänzenden therapeutischen Versorgung insbesondere während der ersten Phase der Pandemie berichtet wurde. Die Isolation durch die behördlichen Anordnungen zur Kontaktreduktion und verstärkt durch die Angst vor einer Infektion belasteten die Betroffenen sehr und führte dazu, dass viele Betroffene ihre sozialen Kontakte über die Anordnungen hinaus verringerten. Symptome von Depression und Angststörungen nahmen zu. Insbesondere Eltern betroffener Kinder erlebten multiple Belastungen durch den Ausfall von Betreuungseinrichtungen, unterstützender Pflege und dem informellen Hilfsnetzwerk (z.B. Großeltern) bei gleichzeitiger Anforderung des Homeoffice.
Aus den Ergebnissen der Online-Befragung und vertiefenden Interviews mit Betroffenen, Angehörigen sowie Vertreterinnen und Vertretern der Selbsthilfe leiteten Professorin Inhestern und ihr Team Handlungsempfehlungen ab. Zentral sei eine Gewährleistung der Kontinuität in der Diagnostik und medizinischen Versorgung etwa durch eine Etablierung und Umsetzung von strukturierten Versorgungspfaden. Alternative Versorgungsmodelle wie z.B. telemedizinische Angebote oder Hausbesuche von Versorgenden sollten eingesetzt werden, um allen Betroffenen den notwendigen Zugang zu Versorgung zu ermöglichen. Die ausreichende Versorgung mit notwendigen Medikamenten, medizinischer Spezialnahrung, Ausrüstung und Schutzkleidung sollte ebenso sichergestellt sein wie Besuchsregelungen, die regelmäßigen persönlichen Kontakt zwischen Betroffenen und engen Angehörigen während stationärer Aufenthalte und der Unterbringung in medizinischen und Pflege-Einrichtungen ermöglichen. Da sie als niederschwellige Ansprechpartner der Betroffenen und ihren Angehörigen vielfältige Aufgaben übernehmen, empfehlen die Forschenden zudem, die Arbeit der Selbsthilfe-Organisationen nachhaltig zu unterstützen.
Digitalisierung, Artificial Intelligence und Prävention – eine perfekte Kombination?
Den Abschluss des 7. Rare Disease Symposiums bildete ein Roundtable, moderiert von Prof. Dr. Helge Hebestreit, Leiter des Zentrums für Seltene Erkrankungen am Universitätsklinikum Würzburg. Über Chancen und Herausforderungen der Digitalisierung diskutierten mit ihm Prof. Dr. Sylvia Thun, Direktorin für Digitale Medizin und Interoperabilität am Berlin Institute of Health, Bernd Rosenbichler, Gründer des gemeinnützigen Alström Syndrom e.V. und Prof. Dr. Martin Mücke, Direktor des Instituts für Digitale Allgemeinmedizin an der Universitätsklinik RWTH Aachen.
Einigkeit bestand sowohl auf dem Podium als auch im Publikum, dass die Digitalisierung im Bereich der Seltenen Erkrankungen großes Potential für Verbesserungen mit sich bringt. Für Bernd Rosenbichler bedeutet sie in erster Linie ein Empowerment in seiner Rolle als Patientenvertreter, das es ihm ermöglicht, über die gesamte Patient Journey hinweg sowohl einen Beitrag zu leisten als auch Hilfe zu erhalten. Professor Mücke sieht großes Potenzial insbesondere in der Verkürzung von Diagnosewegen und der Erhaltung und Fortführung bestehender Strukturen: Er wies in diesem Zusammenhang darauf hin, dass 55 Prozent der versorgenden Ärztinnen und Ärzte bis 2030 in den Ruhestand gehen werden, deren Fachexpertise dringend gesichert werden müsse. Erschwerend wirkt seiner Einschätzung nach mangelndes Vertrauen vieler Primärversorger in die Etablierung digitaler Strukturen, insbesondere die nicht geglückte Installation der elektronischen Patientenakte habe viel Skepsis erzeugt.
Für Professorin Thun ist das zentrale Thema das Fehlen von Daten. Im ambulanten Bereich, wo Patienten mit Seltenen Erkrankungen vorwiegend behandelt werden, sei eine verpflichtende Kodierung ebenso notwendig wie eine Homogenisierung der Systeme, Geräte und Prozesse. Bernd Rosenbichler ergänzte, dass dieses Thema über den technischen Bereich hinausgehe. Wichtig sei ein Wandel der Kultur und Denkweise: „Wir sollten den Konjunktiv hinter uns lassen und ins Machen wechseln!“ Dazu müssen man konkrete Ziele formulieren wie etwa, bis 2030 jede seltene, genetisch bedingte Erkrankung innerhalb eines Jahres zu diagnostizieren. Sylvia Thun wünscht sich vor allem die Schaffung einer zuständigen Stelle, die fachlich agiert, Inhalte vorgibt und Prozesse koordiniert. Dabei gelte es durchdachte Strukturen zu entwickeln, die alle Menschen mitnehmen, appellierte Martin Mücke abschließend. Viel zu oft würde für Projekte Geld ausgegeben, ohne die Menschen einzubeziehen, die das Ganze in der täglichen Praxis nutzen und anwenden müssen.
Am Ende von zwei Symposiumstagen voller Informationen, Diskussionen und Impulsen rund um die Bedeutung der Früherkennung von Seltenen Erkrankungen bedankten sich Eva Luise Köhler und Prof. Dr. Annette Grüters Kieslich herzlich bei den 22 Referentinnen und Referenten und allen Gästen, die interessiert und engagiert dabei waren. Auf ein Wiedersehen beim 8. Rare Disease Symposium am 3. und 4. Mai 2024!
